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抗结核药的不良反应预防及肝损害处理

   一、 常用抗结核药物的不良反应及预防
    1、异烟肼(INH,H)
    对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用,是全效杀菌药。可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌。可杀灭快速增殖和慢速增殖的结核分枝杆菌。 
    异烟肼的不良反应 
    1)末梢神经炎  
    2)中枢神经系统障碍  
    3)肝损害  
    4)过敏反应  
    5)其它少见的不良反应 
    6)急性中毒解救 
    2、利福平(RFP,R)  
    对各种无论细胞内或细胞外,任何生长环境、生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用,是一种完全杀菌药。对间歇生长的菌群具有比H更强的杀菌作用。  
    利福平的不良反应 
    1)肝毒性  
    2)过敏反应  
    3)类流感样综合征  
    4)胃肠道症状  
    5)类赫氏反应  
    6)偶致胎儿畸形  
    3、吡嗪酰胺(PZA,Z)  
    对人型结核分枝杆菌有较好的抗菌作用,而对其他非结核分枝杆菌不敏感。在酸性环境中有较强的杀菌作用,在PH5.5时杀菌作用最强,对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物。  
    吡嗪酰胺的不良反应  
    1)肝脏损害  
    2)胃肠症状  
    3)痛风样关节炎  
    4)过敏反应 
    5)偶可引起溃疡病发作,低色素贫血及溶血反应。
    4、链霉素(SM,S)
    为氨基糖苷类的广谱抗生素,具有较强的抗结核分枝杆菌的作用。因仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用,为半效杀菌药。可渗入胸膜腔、腹膜腔、心包腔、关节腔等体液中,但难以透过血脑屏障,脑膜炎时脑脊液中浓度虽略有增加但尚难达到有效浓度。  
    链霉素的不良反应  
    1)对第八对颅神经的毒性作用  
    2)肾毒性  
    3)神经肌肉阻滞  
    4)过敏反应  
    5、乙胺丁醇(EMB,E) 
    右旋体乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用,对其他细菌和病毒则无抑制作用。E仅对各种生长繁殖状态的结核分枝杆菌有作用,对静止状态的细菌几无影响。对耐H、S的菌株仍有效,联合应用H、R、S、Z则有延缓产生耐药的作用,与其他抗结核药物无交叉耐药。  
    乙胺丁醇的不良反应  
    1)视神经损害  
    2)末梢神经炎  
    3)过敏反应  
    4)胃肠道反应  
    5)偶见肝功能障碍、高尿酸血症、精神障碍、粒细胞减少、低血钙等  。
    6、氟喹诺酮类药物
    氟喹诺酮类药物在抗菌作用的同时表现出良好的抗结核分枝杆菌的活性,与一线和二线抗结核药物联合组成抗结核方案,为MDR-TB治疗结核病开拓了广阔的前景。
    氟喹诺酮类药物的不良反应 
    1)胃肠道反应:恶心,呕吐,腹部不适或腹痛、腹泻等。
    2)神经系统反应:头痛,头晕,失眠等。
    3)超敏反应:皮疹,瘙痒,药物热等。
    4)骨骼肌肉系统:主要表现为肌肉酸痛、肌腱疼痛,甚至断裂:影响骨骺形成,故儿童、孕妇禁用。
    5)光敏反应。
    抗结核药物不良反应处理原则
    化疗中必须严密观察各种药物所致的不良反应,并依据临床情况及时进行客观指标的复查,一旦出现异常予以相应处理。 
    1、轻微反应者,可遵循医嘱对症治疗并于严密观察下继续用药或暂时停药。 
    2、严重反应者,立即停用抗结核药物,视病情轻重积极给予相应处理或抢救,直至不良反应消失。 
    3、对任何表现形式的药物过敏反应,及导致各种脏器中毒损害时,停用相应药物并更改治疗方案。 
    抗结核药物不良反应的预防措施
    (1)详细询问病史:有无对药物、食物过敏史,有无对抗结核药物副反应史,有无癫痫、精神病既往史和家族史。既往的肝肾病史及肝肾功能以及女性病人有无怀孕等。
    (2)医护人员要熟悉各种抗结核药物可能产生的副反应,严格掌握适应症及禁忌症。每次治疗及就诊时均要仔细询问有无药物副反应。并预先告诉病人可能发生的副作用,一旦发生及时通报医务人员。(保持电话联系)
    (3)化疗前常规检查肝、肾功能及乙肝全套(两对半等),对曾经使用抗结核药物发生过肝、肾功能严重损害的病人,严禁使用同类药物。
    (4)对已有肝损者(酗酒、乙肝大、小三阳;ALT>正常上限2~3倍,早期肝硬化;急慢性肝炎),尤其近期使用抗结核药物发生过肝损者,对肝脏毒性大的药物:如:氨硫脲、P、R、Th、Z等不宜使用,改用其他药物,加强保肝治疗,(肝太乐、联苯双酯、复方益肝灵、肌苷、护肝片等),并劝其戒酒,严密观察。
    (5)对听力异常及肾功能损害、老年人、孕妇及婴儿,禁用氨基糖苷类抗生素;癫痫、精神病慎用H及环丝氨酸;胆梗阻、怀孕3个月以内的孕妇禁用R;视力减退,儿童禁用E。
    (6)使用过程中,尤其在头2个月(强化期)中,应加强肝、肾功能、尿及有关血液方面的检查,一旦发现副反应及时处理。
    (7)引起严重不良反应(如:过敏性休克、剥脱性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反应、血小板减少性紫癜、视神经损害、听力下降、肝功能衰竭)的药品,一般不再重新使用。
    (8)目前,大多采用板式组合包装药,其药品种类与剂量固定,因此,对老年人、儿童、女性、营养不良(或低体重)、嗜酒、吸毒等人群应特别关注,这类人易出现肝损害,用药应密切注意,必要时可以改用单剂药,并适当控制用药剂量。
    二、抗结核药物致肝损害及处理
    (一)药物性肝损害,抗结核药占第三位  为8%~13%。
    (抗生素  第一位  占24%~26%
      解热镇痛药 第二位  占5%~19%)
      依次为R→TB1(氨硫脲)→1321(丙硫异烟胺)→Z→P→H,80%发生于用药后1-7周内。
      抗结核药物联合应用是化疗的基本原则,但联用,尤其是H、R、Z合用易引起肝脏损害, 发生率为15%~30%。
    (二)肝损害定义:
     引起肝损害的主要药物:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸、丙硫异烟胺,其次是乙胺丁醇和氟喹诺酮类药。
     1、间隔2周以上、连续2次检测ALT>40U/L(正常值上限)或TB>19μmol/L(正常值上限);
     2、单次检测ALT80U/L(正常值上限2倍)或TB>38μmol/L(正常值上限2倍)。
    凡符合其中之一即可定义为肝损害。
    如转氨酶/碱性磷酸酶>5时,提示肝细胞损害,转氨酶/碱性磷酸酶<2时,提示胆管损害,2-5间时,为混合性损害。
    肝损害严重程度分级:
    1、肝功能异常:40U/L<ALT≤80U/L,患者无相关症状和体征。
    2、轻度肝损害:80U/L<ALT≤120U/L,或38μmol/L<TB≤57μmol/L,或间隔2周以上、2次检测ALT>40U/L(正常值上限)或TB>19μmol/L(正常值上限),病人无症状或仅有轻微症状。
3、中度肝损害:120U/L<ALT≤200U/L,或57μmol/L<TB≤95μmol/L;或80U/L<ALT≤120U/L和TB>38μmol/L(或伴有肝损害症状和体征)。
    4、重度肝损害:ALT>200U/L(正常值上限5倍),或TB>95μmol/L(正常值上限5倍),病人出现明显肝损害症状和体征。
   (三)临床表现:
    1、 药物性肝炎,70-80%发生在用药后2个月内,可表现为乏力、食差、恶心、呕吐、上腹不适、胀痛、肝肿大、压痛,尿色加深,如伴有黄疸可有皮肤、巩膜黄染。肝功能检查异常。
    2、急性、亚急性肝衰竭,病情迅速进展,极度乏力、厌食、呕吐、肝脏进行性缩小,黄疸加深,出现腹水、出血倾向,可发生肝性脑病,肝—肾功能衰竭,如不及时抢救可引起死亡。
    3、肝内胆汁淤积,全身一般情况尚好,主要表现黄疸加深持续时间长,尿色深,皮肤痒、胆汁酸明显增高。
    4、单纯肝功能异常,转氨酶超过正常值,但在上限2倍以内,无明显症状。
   (四)药物性肝损害的诊断依据:
    1、 应用有损肝脏的抗结核药物
    2、 有肝损害症状和/或体征
    3、 肝功能异常达到肝损害标准
    4、除外其他原因引起的肝损害
    5、 关联性评价
    (五)药物性肝损害的临床对策
    1、去除病因
    停药指征
    ① 单纯转氨酶异常或轻度肝损害,转氨酶<3ULN,无明显症状,无黄疸,可在密切观察下保肝治疗观察,如肝功能异常加重或出现明显症状应停用有关抗结核药物。
    ② 转氨酶≥3ULN,有症状或伴有血胆红素增高,应停止有关抗结核药,保肝治疗密切观察。
    ③ 转氨酶>5ULN,有明显症状或黄疸,应立即停用抗结核药,积极保肝治疗,严重肝损害应住院采取综合治疗措施,有肝衰竭表现应积极采取抢救措施
    去除一切加重肝脏负担的因素
    2、促进黄疸的消退
    黄疸的出现代表肝脏损害严重,在总胆红素持续升高,特别是每日上升17.1umol/L 往往提示重症肝损害,预后不佳
    黄疸的危害:胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧坏死
    早期短程应用激素治疗。防止因胆汁淤积造成的肝细胞缺氧性坏死。激素治疗时间不宜过长,其用法强的松60mg每日一次,三天后减为60mg隔日一次,黄疸消退后强的松逐渐减量,一般在二~三周内停用。
    茵栀黄口服液等退黄治疗。
    3、加速肝细胞解毒,促进肝细胞恢复
    ① 强力宁等甘草酸二胺类药物治疗 
    ②应用还原型谷胱甘肽 
    ③因治疗方案中含有INH,故需应用大剂量的维生素B6来解救
    ④促进肝细胞再生
    4、对症治疗
    ①一般治疗:卧床休息,每日补充足够的液量和热量,每日补夜3000 ml左右,及大量维生素C,B等。
    ②积极处理腹胀:
    a酸化结肠
    b增加消化酶
    c促进胃肠蠕动
    5、支持治疗
    补充蛋白质。患者肝功能受损,蛋白合成受影响,重症患者可出现低蛋白血症,可静脉补充支链氨基酸,饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。饮食补充蛋白质以不腹胀为原则。
      结核内一科擅长处置抗结核药物引起的各种不良反应。尤其对抗结核药物引起肝损害治疗有独到之处。
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